根据世界卫生组织的数据，非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的肺癌形式，约占全球每年诊断出的220万例新肺癌病例的85%[1]。其中，表皮生长因子受体 (EGFR) 突变非小细胞肺癌最主要的驱动基因，在东亚人群中突变率高达40%-50%[2]。同样是EGFR突变为什么对靶向药的敏感度大不相同？EGFR突变是不是都一样呢？这篇文章为您揭秘，一类EGFR少见突变——EGFR20外显子插入突变的治疗。
一个基因会有多种不同类型的突变，EGFR突变也不例外。突变频率最高的19号外显子缺失突变（Del19）和21号外显子L858R点突变，这两大突变一般被称为EGFR经典突变或常见突变，加起来占到全部EGFR突变的80%以上[3]。目前临床上常见的EGFR靶向治疗药物如吉非替尼、厄洛替尼等，已经让这类患者实现了较长的生存。
同时，另一类少见的EGFR突变逐渐走入临床研发中，这就是EGFR20外显子插入突变，这类突变约占 NSCLC 患者的2.3%，属于EGFR非经典突变/罕见突变范畴。以我国每年新发超80万例肺癌计算[4]，对应的EGFR20外显子突变肺癌患者每年约1.5万例，也并不是一个小群体。值得关注的是，这类肺癌病人的预后比EGFR常见突变患者更差，且目前已上市的EGFR靶向药物（不专门针对 EGFR 外显子 20 插入）和化疗对这些患者的获益非常有限[5]。
那如何才能精准的区分出这类特殊的EGFR突变人群呢？
从患者特征来看，EGFR20外显子突变多见于不吸烟、亚洲女性、组织学类型为腺癌的NSCLC患者，但EGFR常见突变患者也表现出相似的特征[6]，仅依靠这些特征和简单的EGFR检测初步区分这类罕见突变并不容易。罕见突变并不可怕，更关键的是准确诊断并有针对的治疗药物。
对于肺癌患者来说，精准的检测是治疗的前提。针对肺癌相关靶向治疗分子的检测手段多种多样，检测方法主要分为2类：传统分子检测，如PCR、ARMS-PCR、ddPCR、IHC等，多基因并行检测二代测序法（NGS）。传统分子检测主要针对已知基因进行测序排查，价格便宜，但是缺点是检测变异位点数及变异类型受限，容易出现漏检情况等。NGS检测全面，可以检测出全部肺癌突变的类型，包括EGFR 20外显子插入突变，但价格略贵。一项真实世界研究表明，用传统PCR方法检测 EGFR 20 外显子插入突变存在漏检风险高达50%[7]。
根据2022年在欧洲肿瘤年会（ESMO）上的EGFR检测专家共识所述，EGFR20外显子插入突变具有高度异质性，且与其他不常见的突变类型一起，可能与EGFR-TKI的耐药有关。因此专家组建议有条件的患者使用组织或血浆/血液（如果没有肿瘤组织）进行NGS（二代测序），而不是单独EGFR基因检测，以便进行更广泛的检测和表征分析，帮助医生准确判断给予精准的治疗方案。NGS可以帮助提高样本的使用效率、结果的及时率，避免后续检测的漫长等待[8]。
如前面所述，EGFR20外显子插入突变属于罕见突变，且恶性程度比较高的一类突变亚型。和EGFR常见突变相比，这类人群的中位无进展生存期（PFS）更短，预后更差。如果没有进行准确的区分，与EGFR经典突变一样用了EGFR-TKI（不专门针对 EGFR 外显子20插入），对患者非但没有获益，反而疗效还不如化疗[9]。这类人群同样对免疫治疗不敏感。现有的临床治疗无法满足患者的临床需求[10]。
因此检测出EGFR20外显子突变后，选取何种治疗手段也非常的关键。
目前中国暂时还没有批准专门针对 EGFR exon 20ins 突变的 NSCLC 的靶向药物，但国内外已经有多款靶向药物在研。目前美国FDA已经批准了amivantamab(JNJ-372)和莫博赛替尼(TAK-788)这两款药物，用于接受含铂化疗进展之后的EGFR外显子20插入突变的转移性NSCLC患者。
据悉，莫博赛替尼在中国的上市许可申请（NDA）已于2022年7月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心受理并进入优先审评通道，相信未来EGFR20外显子突变的患者很快就有针对性的靶向药可用了！
最后，愿所有的EGFR少见突变肺癌患者及家属都能积极面对，让少见不罕见，让治疗更精准，让生命更宽广！
— 参考文献 —
[1] Sung H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538338/. Accessed May 27, 2021
[2] Yatabe Y, Kerr KM, Utomo A, et al. EGFR mutation testing practices within the Asia Pacific region: results of a multicenter diagnostic survey. J Thorac Oncol. 2015;10(3):438-445.
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[3] Kobayashi Y, Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy[J]. Cancer Science, 2016, 107(9): 1179-1186.
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[11] Nishio M, et al. J Thorac Oncol . 2021 Mar;16(3)452-463.
